후성유전학은 DNA 에 어떤 물리적인 변형이 없이 유전될 수 있는 생물학적인 기본 분자 기전이며 맨델이 제안한 고전 유전학으로 설명할 수 없는 다양한 현상을 이해하고 예측할 수 있는 학문으로 20세기 후반에 태동한 학문체계다.

대부분의 현대생물학과 의학에 관련된 다양한 현상 및 질병을 설명할 수 있는 매우 강력한 이론임에도 불구하고 전세계 어디에도 후성유전학을 개론 수준으로 가르킬 수 있는 교재가 존재하지 않다. 이를 타개하기 위해 일정 수준 이상의 대학생들을 대상으로 체계적으로 이를 가르칠 수 있는 후성유전학 개론을 출간하였다.

13개의 chapter로 구성된 후성유전학 개론은 후성유전학의 개념을 이해할 수 있도록 개요를 설명한 후, 후성유전학 분야에서 많이 다루고 있는 모델 생물체에서 특히 중요하게 발견된 사실과 분자 기전을 설명하고 후성유전학적인 분자 기전의 핵심인 히스톤 코드와 그 매개 단백질들 그리고 이들에 의해서 조절되는 핵심 작용인 mRNA 전사에 대해서 설명하게 구성하였다.

모든 교수님들이 한 학기 분량으로 충분히 강의할 수 있도록 내용을 구성하였으며, 각 chapter 말미에는 해당 chapter 에서 얻은 지식을 테스트해 볼 수 있는 연습 문제를 포함하고 있다. 또한 교수님들을 위해 별도의 강의자료(PPT)도 제공하고 있다.



머리말

DNA가 암호화한 유전 정보는 염색질(Chromatin)에 의해서 해석되고 변형되고 전달됩니다. 이것은 유전체(Genome)의 정보가 후성유전체(Epigenome)와 곧바로 연결되고 있다는 것을 의미합니다. 소위 후성유전적 분자 조절기전은 전사물(Transcript) 생산, 프로모터(Promoter) 부위 혹은 전(全) 유전체라는 3차원 공간 위에서의 염색질 응축(Condensation), DNA 복제 동안의 유전정보의 분배, 세포주기의 진행에 강력한 연관이 있습니다. 생각해 보면 핵에서 일어나는 모든 현상이 염색질과 관련이 있으며 생명현상의 가장 중요하고 근본적인 질문인‘우리가 어떻게 생명체인가?’에 답을 줍니다. 일반적으로 교재(Textbook)라는 것은 다양하게 정의할 수 있지만 제목에서 분출하는 중심 아이디어를 토대로 현재 시점의 과학적 발견을 정리하고 응축하여 이전 세대의 과학적 업적을 다음 세대에 전달하고자 하는 매개체라고 생각합니다. 이 책은 후성유전학(Epigenetics)에 대한 이론과 그 정립과정을 설명하기 위한 목적으로 쓰였으며 분자생물학과 생화학을 이수한 학부학생을 위한 책입니다. 후성유전학은 효모(Yeast)에서 인간까지의 종 간 특징으로 일어나는 다양한 현상과 상황에 따라 동일한 유전 물질이 다르게 작용하는 현상을 연결하고 이를 하나의 단일 분자 기전으로 이해하려는 노력으로 탄생한 학문이라고 생각합니다. 학생들이 이 책을 읽고 후성유전학으로 설명하고자 하는 생명체의 작동원리를 이해하는 데 도움이 된다면 고맙겠습니다.

이 책은 13개 Chapter로 구성하였으며 개요를 설명한 후 후성유전학 분야에서 많이 다루고 있는 모델 생물체에서 특히 중요하게 발견된 사실과 분자 기전을 설명하고, 후성유전학적 분자 기전의 핵심인 히스톤 코드와 그 매개 단백질들 그리고 이들에 의해서 조절되는 핵심 작용인 mRNA 전사에 대해서 설명하게 구성하였습니다. 물론 다른 중요한 모델 생물체들 예를 들어 Tetrahymena와 C. elegans 등이 독립 Chapter에서 빠지고 DNA 복제나 다른 중요 과정에서의 후성유전학을 독립적으로 다루지 못한 것에 대해 아쉽게 생각합니다. 하지만 한 학기 분량으로 충분히 강의할 수 있도록 내용을 많이 포기한 면이 있음을 이해해 주시면 감사하겠습니다. 각 Chapter 말미에는 각 Chapter에서 얻은 지식을 테스트해 볼 수 있는 연습 문제를 만들었습니다. 공저자인 권창섭 박사가 이 작업을 전적으로 맡아서 수행해 주셨고 학생들의 학습에 도움이 되도록 했습니다.

이 책을 이후로 후성유전학에 관련된 훌륭한 책들이 나와서 후성유전학과 후성유전체학, 염색질 생물학, 계산 생물학을 아우르는 후학들의 전도에 도움을 주고, 종국에는 다양한 분야에서 선두 그룹을 형성하기를 기원하면서 여러가지 도움을 준 선배 및 후배 연구자들에게 이 글을 빌어 감사를 표합니다.



2017년 여름

이대엽

CHAPTER 01 Overview about Epigenetics(후성유전학의 개요) 1

1.1 Centromere(중심절) 이야기… …… 1

1.2 Epigenetics(후성유전학)의 정의… 3

1.3 후성유전적 정보가 유전될까? Agouti(아구티) 생쥐 모델 … …… 5

1.4 Epigenetics의 구성과 그 가설……… 7

1.5 Position Effect Variegation(위치효과얼룩, PEV): 후성유전학적 분자 기전………… 11

1.6 Epigenetics(후성유전학)의 연구 방법… ……… 16

1.7 Epigenetics(후성유전학)에 의한 진핵세포의 유전자(Gene) 발현 조절… 20

1.8 Pervasive Transcription(구석구석 만연한 전사)… ……… 23

CHAPTER 02 Epigenetics in Saccharomyces cerevisiae(출아효모의 후성유전학) 31

2.1 Budding Yeast(출아효모)의 생활사…………… 31

2.2 Budding Yeast의 Heterochromatin(이질염색질): Mating Type Locus(교배형좌)… ………… 32

2.3 Mating Type Locus(교배형좌) 구조… ……… 35

2.4 Sir2(Silencing Information Regulator 2) 단백질… …… 36

2.5 Gene Silencing에 대한 돌연변이체를 이용한 스크린: SPT Phenotype(표현형)… … 37

2.6 SGA(Synthetic Genetic Array) 39

CHAPTER 03 Epigenetics in Schizosaccharomyces pombe(분열효모의 후성유전학) 45

3.1 Fission Yeast의 생활사… ……… 45

3.2 Centromere(중심절)에서의 Heterochromatin(이질염색질)… ………… 46

3.3 Centromere(중심절)의 otr[Outer repeat(외부반복)]에서의 RNA 전사(Transcription)에 의한

Heterochromatin의 형성… … 48

3.4 RNAi에 의한 Heterochromatin의 형성: cis–PTGS 분자 기전… ……… 49

3.5 RNAi에 의한 Heterochromatin의 퍼짐(Spreading)과 성립… ………… 53

3.6 Fission Yeast(분열효모)에서의 Facultative heterochromatin(임의적 이질염색질) 56

CHAPTER 04 Epigenetics in Fruit Fly(초파리의 후성유전학) 63

4.1 PEV(Position Effect Variegation)… ……… 63

4.2 초파리 침샘에 존재하는 Polytene chromosome(다사염색체) 염색법…… 65

4.3 Trithorax(트라이토락스) group(trxG) 단백질들… ………… 67

4.4 PcG[Polycomb(폴리콤)]………… 68

4.5 RNA에 의한 유전자(Gene) 발현 억제: Piwi 경로… ………… 72

4.6 초파리의 Sex Chromosome(성염색체): Dosage Compensation(유전자량 보정)… 76

CHAPTER 05 Epigenetics in Mammals(포유류의 후성유전학) 85

5.1 DNA Methylation(DNA 메틸화)의 개관……… 85

5.2 DNA Demethylation(DNA 탈메틸화) … …… 91

5.3 Long Non-Coding RNA(긴 비번역 RNA) … 96

5.4 Chromatin insulator(염색질 절연체)… ……… 99

5.5 TAD[Topologically Associating Domain, 위상학적으로 결부된 Domain(도메인)] 105

5.6 고등 진핵세포의 핵심 유전자(Gene) 조절자: Enhancer(인헨서)… ……… 109

5.7 Super-Enhancer(초인헨서)… … 112

CHAPTER 06 Mono-allelic Expression(단일 대립유전자의 발현): Genomic Imprinting(유전체 각인)과 X Inactivation(X 염색체 불활성화) 119

6.1 Genomic Imprinting(유전체 각인)… ………… 120

6.2 X inactivation(X 염색체 불활성화)… ………… 126

CHAPTER 07 RNA-directed DNA Methylation(RdDM) in Plant(식물의 RNA를 매개로 하는 DNA

메틸화) 143

7.1 RNA에 의해서 야기되는 DNA Methylation(DNA 메틸화)…… 143

7.2 식물에서의 DNA Methylation(DNA 메틸화)… 144

7.3 RdDM의 분자 기전… 146

7.4 RdDM의 핵심 기구들… …………… 151

7.5 Pol IV와 Pol V는 어떻게 Chromatin(염색질)으로 특이적으로 표적될까요? …………… 153

7.6 RdDM에 의한 DNA Methylation의 퍼짐…… 154

7.7 RdDM의 생물학적인 기능… ……… 155

7.8 Paramutation(의사돌연변이)…… 156

CHAPTER 08 Histone Variant and Epigenetics(히스톤 변이체와 후성유전학) 165

8.1 Histone Variant H2A.Z(Htz1/Pht1)… …… 167

8.2 Histone Variant(히스톤 변이체) H2AX… …… 170

8.3 Histone Variant(히스톤 변이체) MacroH2A… …………… 173

8.4 Histone(히스톤) H3 Variant(변이체) H3.1과 H3.3… …… 174

8.5 Histone H3.3의 돌연변이: Oncohistone…… 176

8.6 Histone(히스톤) H3 Variant(변이체) CENP-A… ………… 178

CHAPTER 09 Histone Ubiquitylation(히스톤 유비퀴틴화) 189

9.1 Histone H2B Mono-Ubiquitylation(H2BUb1) … ……… 190

9.2 가역적인 Histone Ubiquitylation(히스톤 유비퀴틴화):

Deubiquitylating enzyme[DUB(탈유비퀴틴화 효소)]과 Proteasome(프로테오좀) 194

9.3 H2A Mono-Ubiquitylation(H2AUb1)……… 196

CHAPTER 10 Histone Acetylation/Deacetylation(히스톤 아세틸화/탈아세틸화) 203

10.1 Histone Acetyltransferase의 발견… ……… 203

10.2 Histone Acetyltransferase에 대한 개관…… 205

10.3 SAGA(Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase) 복합체: 최초의 Histone Acetyltransferase(히스톤 아세틸화 효소) 복합체…… 208

10.4 NuA4 복합체: Histone(히스톤) H4 Acetyltransferase(아세틸화 효소) 215

10.5 p300/CBP: 고등 진핵 생물의 대표적 Histone Acetyltransferase(히스톤 아세틸화 효소)……… 218

10.6 Bromodomain(브로모도메인): 최초의 Histone Code(히스톤 코드) 인지 Domain(도메인)… …… 220

10.7 Histone Deacetylase[HDAC(탈아세틸화 효소)]… ……… 223

CHAPTER 11 Histone Methylation/Demethylation(히스톤 메틸화/탈메틸화) 235

11.1 Histone Methylation(히스톤 메틸화)의 개요… 235

11.2 Histone(히스톤) H3K4 Methylation과 그 효소들… ……… 238

11.3 Histone(히스톤) H3K36 Methylation(메틸화) 243

11.4 Histone H3K79 Methylation(메틸화)… …… 247

11.5 H3K9 Methylation 및 효소들…… 251

11.6 Histone H3K27 Methylation… 253

11.7 Bivalency(이중변형) 255

11.8 Histone Demethylase(히스톤 탈메틸화 효소) 257

CHAPTER 12 ATP-Dependent Chromatin Remodelers(ATP 의존성 염색질 개조 효소들) 271

12.1 Chromatin Remodelers에 대한 개요………… 271

12.2 Chromatin Remodeling(염색질 개조) 분자 기전…………… 291

12.3 Nucleosome Positioning(뉴클레오좀 위치선정)…………… 294

CHAPTER 13 Epigenetics during mRNA Transcription(mRNA 전사 과정 중의 후성유전학) 30 5

13.1 진핵세포의 유전자(Gene)들의 일반적인 특성… 306

13.2 유전자(Gene)에서의 Histone Code(히스톤 코드) 분포… …… 308

13.3 RNA 중합효소II에 의한 Transcription Elongation(전사 신장): CTD code………… 309

13.4 Transcription Elongation(전사 신장) 동안의 Nucleosome(뉴클레오좀)의 다양성: Transcription Elongation Factor(전사 신장 인자)… … 312

13.5 Histone Chaperone(히스톤 샤페론)과 Histone 교환(exchange)…… 318

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