후성유전학 분야의 연구가 활발하게 이루어져 관련분야의 연구논문이 기하급수적으로 증가

하고 있어, 새로운 내용을 보강해야 될 필요성을 절실히 느껴, 개정판을 출간하게 되었다. 후성

유전학에 대한 일반인의 관심이 많이 고조되고 있음을 느끼며, 생물학에 입문하거나 인체의학,

종양학에 관심을 가진 이들에 후성유전학은 이제 낯선 학문영역이 아님을 자부한다. 도슨의 명

저 “이기적 유전자”에서 유전자가 모든 것을 결정짓는 마스터키라는 느낌을 주고 있지만, DNA

시퀀스가 완전히 일치하는 일란성 쌍둥이가 전혀 다른 삶을 사는 경우가 많고, 같은 질환으로

사망하는 경우가 거의 없다는 것은 우리의 삶이 유전자에 의해 결정되는 것만은 아님을 역설한

다. 유전자가 nature라면 후성유전체는 nurture이다.

3판임에도 불구하고 전문서적으로서 여전히 부족함이 많고, 특히 이 책에서 제대로 다루지

못한 히스톤 꼬리의 화학적 변경, non-coding RNA에 의한 전사조절 등에 대한 내용은 여전히

아쉬움이 크며, 이 분야 전문가에 의한 공동집필을 간절히 소망해 본다. 이 책의 출간에 많은 분

들이 기여했고, 그분들의 노력과 헌신으로 이 책이 지속적으로 출간할 수 있게 되었기에 지면을

빌어 감사의 말씀을 드린다. 언제나 힘이 되어 주는 나의 가족들에게 감사하면서.

2015년 10월

강 경훈

제

1 장 후성유전학과 DNA 메틸화 / 1

01. 후성유전/후성유전학이란? 1

02. 유핵생물에서의 DNA 메틸화 양상 3

03. DNA 메틸화란 무엇인가? 4

04. 포유류 게놈에서 메틸화가 갖는 기능 5

제

2 장 CpG islands의 정의와 CpG islands 메틸화 / 9

01. CpG islands란 무엇인가? 9

02. CpG island의 정의 기준 12

03. CpG islands 메틸화란 무엇인가? 14

04. 조직 특이유전자의 발현억압에는 CpG islands 메틸화가

관여하는가? 15

제

3 장 무엇이 CpG islands의 메틸화를 초래하는가? / 17

01. 바이러스와 메틸화 18

02. 니켈과 메틸화 21

03. 염증과 메틸화 22

04. 노화와 메틸화 22

05. 국소적인 메틸화 발단인자 25

06. 특정 종양에서 특정 유전자의 변이로 인해 초래되는 유전체

전반적인 DNA 과메틸화 26

07. 무엇이 CpG islands를 메틸화로부터 보호하는 것일까? 27

목 차

viii

제

4 장 메틸화가 잘 일어나는 CpG islands와 안 일어나는 CpG

islands 간에는 어떠한 구조적 차이가 있는 것일까? / 31

01. CpG island 내 전사인자결합부위 농도 33

02. 전사활성도 34

03. DNA 시퀀스상의 구조적 차이 34

04. 구아닌 및 싸이토신 분포의 DNA 가닥 비대칭성 35

05. 반복 DNA 엘리멘트와의 관련 36

06. 크로마틴 구조상의 차이 36

제

5 장 CpG islands 메틸화에 의한 유전자 발현 억제 기전 / 39

제

6 장 DNA 메틸기전달효소 / 43

01. DNA 메틸화 패턴의 보존 45

02. 보존성 메틸기전달효소, Dmnt1 46

03. 신생 메틸화전달효소, DNMT3A, DNMT3B 55

04. DNMT2 59

05. DNMT3L 60

06. Dnmt1o 63

ix

제

7 장 DNA 메틸기전달효소의 발현 / 65

01. 정상 조직 및 암종 세포주에서의 DNA methyltransferases의 발현 65

02. 정상 및 종양세포에서 세포주기 측면에서 살펴본 DNA

methyltransferases의 발현 67

03. 신생 DNA에서의 메틸화 동역학 70

제

8 장 포유류의 초기 발생과정에서 일어나는 후성유전적

재편성 / 71

01. 발생단계에서 DNA 메틸기전달효소들의 발현 양상 71

02. 배아 발생기의 후성유전적 변화 74

제

9 장 X염색체 불활성화 조절 85

01. Xist의 역할 (role of Xist) 85

02. Tsix의 역할 (role of Tsix) 86

03. Xic의 역할 (role of Xic) 87

04. X염색체 불활성화 과정에서 초기 크로마틴 변화와 Polycomb

그룹 단백질의 역할 88

x

제

10 장 후성유전적 질환으로서의 암 91

01. 종양억제 유전자의 억압 93

02. 유전체 전반에 걸친 저메틸화 95

03. 염색질(크로마틴) 관련 유전자의 유전적 결함 96

04. 암세포에는 얼마나 많은 CpG islands가 메틸화되어 있을까? 96

05. 후성유전적 변화에 의한 암 발생 98

06. 실험적 생쥐 모델을 통해서 살펴 본 DNA 메틸화 변화와 장선종

발생과의 관계 100

07. 원발종양과 세포주 간의 메틸화 변화 102

제

11 장 CpG island 메틸화에 의해 전사가 차단될 수 있는 유전

자들 / 105

01. 인체암에서 CpG island 과메틸화에 의해 불활성화되는

유전자들의 리스트 107

02. 식도 및 위의 정상 세포 또는 암세포에서 DNA 메틸화 타겟이

되는 유전자들 109

03. 대장암에서 메틸화가 일어나는 유전자들 115

04. 간암에서 메틸화가 일어나는 유전자들 118

05. “운전사” 메틸화와 “승객” 메틸화 120

xi

제

12 장 후성유전학적 변화와 유전적 변화 간의 상호작용 / 123

01. 후성유전적 변화는 유전자적 변화에 어떻게 영향을 끼치는가? 123

02. 메틸싸이토신에 의한 유전자 변이 124

03. 유전자적 변이가 후성유전자적 변화에 어떻게 영향을 끼치는가? 126

제

13 장 저메틸화의 위상학적 분석: 저메틸화는 유전체의 어디에

서 일어나는가? / 129

01. 유전체 전반에 걸친 저메틸화: 암종과의 관련성 132

02. 특정 유전자 또는 유전체 시퀀스의 저메틸화: 암종과의 관련성 134

03. 저메틸화를 초래하는 과정들 140

04. 저메틸화가 야기하는 세포 수준에서의 기능적 결과 145

05. 저메틸화가 갖는 임상적 의미 147

06. 메틸화 상태에 영향을 미치는 외부적 요소들 151

07. 노화 관련 메틸화 변화와 암종 관련 메틸화 변화의 유사성 152

08. 국소과메틸화와 유전체 저메틸화의 상호관계 154

제

14 장 DNA 메틸화와 유전체 각인 155

01. 암종의 각인 상실 157

xii

제

15 장 메틸화의 관점에서 본 노화와 종양 간의 관계 161

01. 노화 조직에서의 유전체 저메틸화 161

02. 유전자 특이적인 과메틸화 162

03. CpG island 메틸화와 노화 162

04. 노화로 인한 종양의 과메틸화 163

제

16 장 대장암의 CpG 섬메틸화 표현형 165

01. CIMP 양성 대장암의 임상병리학적 특성 165

02. CIMP 표현형의 존재 유무에 대한 논란 168

03. 고전적인 CIMP 진단 마커 168

04. 대장암에서 CIMP 진단을 위한 표준화된 접근법 169

05. CIMP 양성암의 전구병변 171

06. 후성유전 불안정성 경로 171

제

17 장 위암종과 이상 메틸화 175

01. 위암종에서 DNA 메틸화가 알려진 유전자들 176

02. 다른 장기 암종과 메틸화 빈도 비교 182

03. 위암종의 전 단계 병변에서의 이상 메틸화 184

04. 노화 관련 메틸화 185

05. 메틸화 장암화설 187

06. H. pylori 감염과 위점막의 이상 과메틸화 188

07. SNU 위암 세포주에서의 메틸화 경향 분석 189

xiii

08. CIMP 양성 위암종 191

09. EBV 양성 위암종과 CIMP 양성 위암종 195

10. 위암 환자 예후 예측 DNA 메틸화 마커 197

제

18 장 메틸화 표지자의 임상적 활용 199

01. DNA 메틸화 검출 199

02. 표지자 개발 203

03. 임상적 적용 205

04. 인체 각 장기 종양에서의 메틸화 양상 210

제

19 장 후성유전 질환 221

01. DNA 메틸화 장애 221

02. 각인 유전자 오류에 의한 질환 224

03. 후성유전 질환으로서의 암종 225

제

20 장 후성유전 치료 231

01. 후성유전 치료가 갖는 단점 234

02. 후성유전적 치료에서 최근의 진전 235

xiv

제

21 장 과메틸화는 유전자 불활성화의 원인인가 결과인가? 237

01. DNA 메틸화가 히스톤 메틸화에 앞서는 변화라고 주장하는 근거 238

02. 히스톤 변화가 DNA 메틸 변화에 앞선다는 주장 239

03. 히스톤 코드와 메틸싸이토신 코드의 접속 240

제

22 장 히스톤 코드 243

01. 히스톤 메틸기전달효소에 의한 억제 246

02. 히스톤 메틸기전달효소에 의한 활성화 252

제

23 장 인체암에서 microRNA의 후성유전학적 변동 255

01. miRNA 생체 내 합성과 침묵기전 255

02. 암종에서 miRNA의 기능과 조절난조 256

03. 인체암에서 miRNA의 후성유전학적 변동 264

04. miRNA의 활용 267

제

24 장 DNA 탈메틸화효소 269

xv

제

25 장 부록 277

01. Sodium bisulfite modification of DNA 277

02. 조직 슬라이드로부터 DNA 추출하기 286

03. 미세박리(microdissection)를 위한 헤마톡시린-에오신 염색법 287

04. Real Time Quantitative Methylation-Specific PCR을 위한

프라이머(시발체) 및 프로브(소식자) 고안하기 288

05. Quantitative MSP 292

06. 메틸화 특이성 중합효소 연쇄반응(methylation-specific PCR)을

위한 버퍼 만들기 293

07. 메틸화 특이성 중합효소 연쇄반응 294

08. MSP 프라이머 고안하기 295

찾아보기 333

색인 335