이 책은 생명의 시스템을 해명하는 과학의 입구를 보여주고 있다.

게놈 해독으로 생명과학은 완전히 새로운 문제를 발견했다. 인간 DNA의 30억 염기쌍의 배열은 약 3만 개의 유전자를 가진다. 1개의 유전자가 500 아미노산이라고 하면 3염기가 모여 1 아미노산이 되므로, 단백질을 코드하는 배열은 1,500 염기가 된다. 이것이 3만 개면 4,500만 염기가 되지만 인간 DNA 배열의 1.5%에 지나지 않는다. 놀라운 사실은 나머지 98.5%가 3만 개의 유전자를 제어하는데 관계가 있는 배열이라는 것이다. 즉 유전정보의 대부분은 제어와 관계되는 정보로 채워져 있다. 발생학자인 캐롤은 이전에는 생물의 진화가 단백질의 구조 변화라고 생각해 왔던 것에 반해, 고등한 생물에서의 진화는 제어의 진화를 생각해야 한다는 학설을 주장하고 있다.

게놈 해독을 시작할 무렵에는 이것만 알면 생명의 모든 것을 알 수 있는 것처럼 선전했지만, 실제로는 게놈을 이용해 약물을 개발하는 이른바 게놈 프로젝트로도 암이나 알츠하이머 질환의 치료제가 크게 진보했다고는 볼 수 없다. 그럼 무엇이 바뀌었는가

실제로 생명과학자는 완전히 새로운 문제에 직면해 있다. 3만 개의 유전자가 서로를 어떻게 제어하고, 생명이라는 시스템을 만들어내는지에 대해서 말이다.

대부분의 생명과학 연구자는 이 문제에 눈이 가로막혀 「이전 대로 1개의 유전자, 1개의 단백질, 1개의 지질을 확실히 해명해 주세요.」라고 하고 있다. 하지만 그것만으로는 순조롭게 생명을 밝혀낼 수 없다는 것은 알고 있다. 그러나, 개개의 분자를 제대로 해명하지 않고도 생명의 시스템을 알 수 있을까? 지금까지 생명의 전체적인 모습을 주장한 연구자는 생산성이 거의 없었다. 실제 병원균의 발견, 질환의 원인 유전자의 해명, 치료제의 개발은 분자연구에서 얻어졌다.

이 책은 앞으로 다가올 의학과 생물학을 담당하는 연구자를 위해 쓰여졌다. 생물에서 분자라는 요소를 연구하는 것은 올바른 자세이다. 그러나 분자에 머물러선 안 된다. 단백질 등의 분자가 합성되고 수식되어 복합체를 형성해 국소적 위치를 바꾸고, 분해되어 가는 역동적인 모습을 보아야 한다.

그리고 가장 중요한 것은 앞으로 다가올 생물학은 생물을 만드는 핵산이나 단백질, 지질의 상호작용을 보는 것이다. 이것이 생명과학이 앞으로 해결해야 할 과제이다.

그러나 상호작용은 그 수가 대단히 많다. 이 책에서는 생물의 다양한 단계에서 나타나는 계통적 정보를 모은 omics라고 하는 학문을 설명해 나가겠다. 그리고 다수의 데이터를 다루면서 제어의 구조를 발견해 나가는 방법을 설명하겠다.

생명을 제어의 다발로 보고, 게놈에 쓰여진 제어의 다발을 발견해 나가는 여행을 떠나보자. 독자와 함께 수천 개의 제어의 다발이 인간을 어떻게 만들어 내는지를 탐험하는 여행을 떠나고 싶다.

아름다운 골든위크 아침에

KODAMA, Tatsuhiko

서론 인체의 구조를 계통적으로 해명한다
새로운 학문 「오믹스(omics)」
. 시스템 생물의학이란 무엇인가 ― 일대일의 의학에서 「다수대 다수의 의학」 으로 . . . . . 17
. 다중적 피드백론 : 많은 조절제어계가 만들어내는 네트워크 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
. 오믹스(omics)란 무엇인가 : 포괄적으로 생명정보를 다루는 방법 . . . . . . . . . . . . . . . . 21
. 전사체 해석의 충격 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
. 유전체학 : 정적인 「유전자」 에서 역동적인 「게놈」 으로 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
. 생활습관병의 발병 기구를 찾는 새로운 기법 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
. 센서 → 시그널 전달계 → 유전자 제어 ― 복잡하게 서로 중복된 제어계 . . . . . . . . . . . . . 27
. 시간적인 변화의 메커니즘을 찾는다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
. 공간적인 변화를 영상분석에서 찾는다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
. 단백질체학 : 단백질 복합체에서 제어를 이해하고 약을 만든다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
. 세포의 정밀한 설계도 cell map . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
. 질환과 치료의 경험으로 「역시스템학」 에서 배운다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
. 시스템 생물의학이 가능하게 한 암의 새로운 진단과 치료 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
. 시스템 생물의학이 바꾸는 생활습관병의 새로운 치료전략 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
. 수치의 시정보다 제어 시스템의 시정이 중요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
제1장 2만 2천 개의 유전자 측정으로 세포상태를 이해한다
전사체학이 밝혀낸 복잡한 인체의 구조
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
. RNA를 다수 측정한다 : 혼성화(hybridization)의 원리 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Systems Biology guidebook
. 다수의 RNA 데이터의 판독법 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
. 유전자의 이름도 배양세포도 실수투성이 : 전사체의 충격 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
. 새로운 개념 「상태기계」 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
. 뺄셈 생물학의 중요성 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
. 시그널과 노이즈 : 심장이식에서의 거부반응 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
. 많은 제어계를 구별하는 클러스터 해석 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
. 질환 해명의 열쇠 : 다수의 닫혀있지 않은 피드백 제어 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
제2장 정적인 「유전자」 에서 역동적인 「게놈」 으로
유전체학이 밝혀낸 예상 밖의 염색체의 전체상
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
. 조절배열과 반복배열 사이에 산재하는 엑손 : 인간게놈의 전체상 . . . . . . . . . . . . . . . . 54
. 움직이는 DNA : 반복배열은 인간게놈의 40%를 차지한다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
. 유전자 패밀리의 형성 ― 중복이 가져온 생물의 다양성 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
. 생물의 형태도 전사인자가 만든다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
. 살아 있는 구조물 염색체 ― 역동적인 움직임을 지탱하는 정밀한 장치 . . . . . . . . . . . . . 62
. 배열만으로는 결정되지 않는 염색체 기능의 조절 : 후생유전학의 탄생 . . . . . . . . . . . . . 64
제3장 질환에서 유전자를 찾는 「역유전학」,
질환에서 제어 메커니즘을 찾는 「역시스템 생물의학」
. SNP에서 생활습관병의 원인 유전자를 찾는다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
. 가계조사로 질환의 원인 유전자를 밝혀내는 「역유전학」 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
. 해석의 효율화를 가져온 일배체형 해석 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
. 연관(linkage)의 3원칙 : 어려운 다인자 질환의 평가 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
. 복수 변이의 효과는 단순히 합산만 하면 될만큼 단순하지 않다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
. 조절게놈과학 : 유전체학과 전사체학의 결합 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
. 약물의 부작용을 본다 ― 표적을 맞춘 연구의 중요성 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
. 질환의 원인이 되는 시스템의 탐색으로 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
제4장 그 수는 3,000개에 이른다 인체를 지배하는 많은 제어계
. 2만 2천 개 유전자의 설계도 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
. 인간의 체내에서 기능하는 3,000개의 제어계 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
. 전사인자 : 최대 패밀리는 아연손가락(zinc finger) 단백질 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
. 게놈 상의 유전자 패밀리 : 형태를 만드는 호메오도메인 단백질 패밀리 . . . . . . . . . . . . 87
. 게놈 상의 유전자 패밀리 : 세포 표면에서의 시그널을 전달하는 G단백질 공역형 수용체 89
. 게놈 상의 유전자 패밀리 : 어떤 시그널을 전달하는 패밀리가 발견되어 있는가 . . . . . . . 91
제5장 생물시계를 만들어내는 구조
시간생물학(chronobiology)
. 활성화 시그널이 작동하면 활성화 종식 시그널이 유도된다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
. 활성화의 연쇄 반응 ― 단순하지 않은 유전자 발현 시스템 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
. 시간축이 만들어내는 주기성 : 다이너미즘 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
. Clock : 낮과 밤을 만들어내는 유전자 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
. 세포주기는 사이클린 복합체의 연속적인 활성화로 진행된다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
. 세포주기의 clock을 시정하는 체크포인트 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
. 체크는 다양한 것을 감지하는 구조에 의한다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
. 발생, 성장, 성숙, 노화의 스테이지 변화 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
제6장 영상분석이 파악한 세포의 살아있는 모습
세포의 형태와 이동의 룰 : localizome
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
. 영상분석(Imaging) : 살아있는 세포내의 분자를 실시간으로 본다 . . . . . . . . . . . . . . . 106
Systems Biology guidebook
. 세포 안에서 단백질이 움직이는 기본 시스템 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
. 수송 시스템은 발아와 융합으로 제어된다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
. Vesicle과 세포내 소기관을 움직이는 미소관의 시스템 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
. 세포분열 시의 염색체도 미소관에서 분리된다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
. 세포의 역동적인 움직임을 지탱하는 액틴 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
. 단백질 국재가 세포의 표면을 바꾼다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
. 세포막 안에도 차이가 있다 : 콜레스테롤이 풍부한 raft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
. 세포막 안에도 차이가 있다 : 인산화 이노시티드에 의한 세포의 제어 . . . . . . . . . . . . . 123
. 단백질의 프로세싱으로 장소가 바뀐다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
. 골격 단백질의 해명이 앞으로의 연구 열쇠 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
제7장 단백질의 상호작용으로 밝혀내는 생명 제어의 구조
단백체에서 상호작용체로
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
. 어떤 단백질이라도 분류할 수 있는 질량분석법 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
. 어떤 단백질이 있는지 보는 리스트 : 비교유전체학 및 완전장 cDNA 프로젝트 . . . . . . 133
. 질량분석에 의해 거대한 단백질 복합체를 결정할 수 있다 : 스플라이세오솜의 단백질 복합체
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
. X선 결정구조 해석의 진보 : 단백질 복합체가 보였다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
. 구조 해석의 high-throughput화 : 결정구조 해석과 NMR 해석 . . . . . . . . . . . . . . . . 136
. NMR에서는 단백질과 리간드(의약품)의 상호작용도 해석할 수 있다 . . . . . . . . . . . . . 137
. 단백질 상호작용의 계통적인 해석 : interactome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
. 수용체를 계통적으로 발현해 리간드를 찾는다 : Orphan Receptor Project . . . . . . . 141
. RNAi로 단백질을 계통적으로 줄여서 본다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
. 제어의 구조를 상징하는 단백질의 상호작용이 있다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
제8장 유전적으로 정해져 있는 세포의 운명
세포의 계보가 만드는 시스템 : cell map
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
. 유전과 환경 : cell map 개념의 탄생 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
. 인간의 세포에서는 cell map이 복잡하다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
. 전사인자가 영역의 아이덴티티를 결정한다 : 호메오틱 인자군 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
. 하나의 세포에서 2개의 다른 세포가 만들어진다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
. 분화를 결정짓는 유전자 : 마스터 유전자 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
. cell map은 세포분열 동안에도 크로마틴 구조의 재구축으로 전승된다 . . . . . . . . . . . 155
. 농도경사에 의한 발현 조절이 세포의 운명을 결정한다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
. 주위 세포가 간섭을 한다 : 측방억제와 reciprocal induction(경상적인 유도) . . . . . . 159
. 상호작용을 통해 경계를 만든다 : Wnt와 hedgehog의 역할 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
. 세포는 움직인다 : 어디로 이동하느냐로 결정되는 세포의 운명 . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
. cell map에 의해 정해져 있는 세포사 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
. 세포의 수명과 노화 : 전신을 감시하는 safety net가 질환 해명의 열쇠 . . . . . . . . . . . 165
제9장 시스템 생물의학이 낳은 새로운 암의 진단과 치료
. 암 유전자, 암억제 유전자에서 세포증식을 제어하는 메커니즘 전체의 이해로 . . . . . . . . 167
. 증식을 가속화하는 암 유전자 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
. 효모, 파리, 마우스 : 비교 생물학에 의한 Ras의 증식제어 시스템의 해명 . . . . . . . . . . 170
. 전암유전자는 염색체 전좌로 활성화되는 경우도 있다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
. 증식을 제어하는 암억제 유전자 : Rb 유전자 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
. 게놈 시스템의 수호신 p53 : 세포주기의 체크 시스템 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
. 다단계 발암 : 암은 많은 유전자 이상이 겹겹이 쌓여서 진행한다 . . . . . . . . . . . . . . . . 176
. Genome wide한 염색체 구조 변화의 해석 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
. 전사체(transcriptome)에 의한 암의 계통적인 진단 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
. 치료가 어려운 줄기세포의 암 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
. 전이암의 치료 : 세포이동과 혈관신생이 열쇠 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Systems Biology guidebook
. 세포의 상호작용을 이용한 새로운 암 치료의 가능성 : Wnt와 hedgehog의 시스템 . . 183
. 약물 전달체에 의한 다제내성에 대한 대응 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
제10장 생활습관병 치료의 시스템 생물의학
제어계의 중복을 계통적으로 이해한다
개 요 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
. 콜레스테롤 대사의 피드백 조절 : 닫혀 있지 않는 루프 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
. 스타틴의 다면적 작용 : 생리적 제어와 약리적 작용 2가지 메커니즘 . . . . . . . . . . . . . . 189
. 핵내수용체와 전사 제어 네트워크 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
. 인슐린에 의한 혈당의 제어 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
. 지방세포의 센서와 아디포사이토카인 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
. 다수의 제어계로 지배되는 섭식행동 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
. 기초대사량이 연령에 동반하는 변화의 수수께끼 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
마지막장 오믹스(omics)의 방대한 정보에서 지식을 얼마나 발견할
수 있을까?
. 다수의 제어계가 서로 중복해서 촉진을 한다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
. 시그널의 확산과 종식 : 미래의 과제 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
. 무엇보다 기본적인 제어의 구조 : cell map을 이루는 제어계 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
. 센서를 표적으로 하는 치료법 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
. 유전자의 오래된 개념과 새로운 오믹스(omics)에서의 개념 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
. 제어계를 선택하여 선택적인 치료를 만든다 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
. 데이터베이스에서 법칙과 치료법으로 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
색인 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209